最新研究表明：成功开发一个抗癌药，投入6.48亿美元，收入16.58亿美元

药品价格是一个备受关注的主题，中国如此，美国亦然。从老百姓到总统，从牛仔生活的恬静乡村到星条旗飘扬下的白宫，关于药价的讨论一直在热烈进行中。特朗普总统和FDA局长Scott Gottlieb博士都密切关注，正在采取多种措施向高药价施压，希望解决这一关系到国计民生的大事。

抗癌药物的费用持续攀高，每年超过10万美元的定价已经是司空见惯，有些接近每年20万美元。如此高昂的药价对患者和社会都有负面的影响，医生、患者、政策制定者已经对这些价格表示反对。但是，药物价格上涨的一个持续论据和理由是制药公司开发新药所需的巨大支出。塔夫茨大学药物开发研究中心估计需要27亿美元将单一药物开发并推上美国市场（27亿美元是基于2017年美元进行通货膨胀调整后的数字，以下相同）。塔夫茨的这个数字被广泛传播和使用，可谓是已经深入人心。但是，对这个数字的质疑和挑战也一直没有停止。Public Citizen估计的数字为3.2亿美元。两者相差了8倍多。2017年9月11日，《JAMA Internal Medicine》在线发表文章《Research and Development Spending to Bring a Single Cancer Drug to Market and Revenues After Approval》，提出了一套全新的数字。

• 成功开发一个癌症药物的成本中位数为6.48亿美元。6.48亿美元远远小于广为人知的27亿美元。

• 成功开发一个癌症药物的时间中位数为7.3年。

• 这类药物获批后的收入中位数为16.5844亿美元。

本项研究于2016年12月10日至2017年3月2日开展，分析了10家美国上市公司的美国证券交易委员会（SEC）备案资料。这10家公司于2007年3月至2015年10月之间各有一个癌症药物获批，之前在美国市场上没有被FDA批准的药物。累积研发支出的估算从启动药物开发之日至药物批准之日。销售收入的估算从批准之日到研究结束的那一天。

这10家公司成功开发一个癌症药物的中位时间为7.3年（范围：5.8~15.2年）。5个药物（50％）得到FDA的加速批准，另外5个（50％）获得了常规批准。药物开发成本中位数为6.48亿美元（范围：1.573亿~19亿5千8百万美元）。如果考虑每年7％的资本成本（或机会成本），中位数成本为7.574亿美元（范围：2.036亿~26.017亿美元）；如果考虑每年9％的资本成本，中位数成本则为7.936亿美元（范围：2.191亿~28.271亿美元）。

自批准以来，药品上市销售时间的中位数为4.0年（范围：0.8~8.8年），自批准以来，这10种药物销售收入总额为670亿美元，而研发支出总额达72亿美元（91亿美元，包括7％的机会成本）。就单个药物而言，自批准以来的收入是巨大的（中位数为16.5844亿美元，范围为2.041亿~222.75亿美元）。

该分析提供了对癌症药物研发支出的透明估计，将对目前关于药物定价的争论产生影响。

三家分析之间的对比

塔夫茨小组利用来自10家制药公司的私有数据进行估算，这些公司报告了它们在临床1期至3期试验中研究的化合物数量等信息。通过总结这些研究的成本，塔夫茨团队估计需要14亿美元来开发一个药物，还增加了12亿美元的资本成本或机会成本（同一笔资金如果不用于药物开发而是交给money managers进行投资可能获得的收益）。相比之下，Public Citizen的分析基于七年期间所有主要制药公司的美国SEC备案的公开资料，将所有公司的总支出除以在接下来的7年内被批准的新药的数目。

这两种方法都有局限性。Public Citizen的分析将七年内的总开支除以接下来7年批准的新药总量，并没有反映将这些特定药物上市的实际支出。塔夫茨小组的分析是不透明的，企业开发的药物的数量和分析中使用的临床试验成本无法被外部审查。

文章作者表示：我们决定使用不同的方法更新这些估计。我们专注于只有一个被FDA批准的药物的上市制药公司。我们使用从药物被发现或最初的收购的大概时间到药物获批期间的SEC备案资料，来估算将一种药物开发上市的成本。因为在所有情况下，这些公司同时开发了几种化合物，我们的分析考虑了失败的成本，即，我们包括每个公司的整个药物组合的研发成本，这些药物中只有一个最终获得批准。

下表详细列出了累积的研发支出和收入等详细信息。

这10种药物在2007年3月至2015年10月期间被FDA批准。五个（50％）药物（ponatinib, brentuximab vedotin, cabozantinib, ruxolitinib, eculizumab）均为公司自主发现，而另外5个药物则从外部获得。除了enzalutamide，其它9个药物均获得FDA的孤儿药资格。 在本项研究覆盖的区间内，10家公司在临床开发中的药物的中位数为3.5个（范围：2~11）。

有几个外部研究的结果支持该分析的普遍性。首先，药物从化合物发现到获批的时间中位数为7.3年，跨度很大（6~15年），这与其它研究估计的药物开发所需时间相重叠。其次，作者分析了过去十年批准的药物 ，60％的药物是基于无进展生存期或应答率（即替代临床终点）而被批准的，而40％的药物是根据总生存期、患者报告结果或其它终点获得批准的。这些百分比与所有最近基于替代临床终点批准的癌症药物的比例相似。第三，作者的分析覆盖了新药（50％）和 next in class（50％）药物，这个百分比类似于新近批准的next in class药物的百分比。换句话说，虽然样本量很小，但本研究的数据集与已批准的癌症药物的一般特征相似。

分析中的另外一个亮点是，这些药物获 43 31385 43 13559 0 0 6381 0 0:00:04 0:00:02 0:00:02 6383后的销售收入是相当大的。批准以来的收入少则2.041亿美元，多则222.75亿美元。所有10种药物目前受到专利和/或市场排他性的保护，自批准以来的时间中位数为4年。先前的统计表明，肿瘤药物市场排他性的平均长度为14.3年。因此，这10个药物的收入将随着时间的推移而不断增加。本文关于批准后的收入远远超过研发支出的分析与Yu及其同事的先前分析相一致，他们的研究结果表明在美国的高药价定价所获得的超额收入超过许多大型制药公司的全球研发支出总额。

表中的一些案例值得注意。

作为酪氨酸激酶抑制剂ponatinib的制造商，Ariad Pharmaceuticals已经从这种药物中获得了超过50亿美元的收入。Ponatinib具有复杂的监管历史。该药物最初被批准用于慢性骨髓性白血病患者，之前的酪氨酸激酶抑制剂难以治愈。上市后几乎立即出现了强烈的安全隐患，关键性研究中24％至48％的患者服用药物后出现动脉和静脉血栓栓塞。该药物被撤市，然而几个月后又被重新上市，用于一个范围较小的适应症：具有T315I突变的慢性骨髓性白血病或所有其它酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼和波苏替尼）都失败的患者。尽管这种动荡和市场份额有限，Ariad Pharmaceuticals也获得了相当可观的收入，部分原因是激进的价格上涨，这已经引起了美国国会的关注。

Alexion Pharmaceuticals的药物eculizumab也是值得注意的。药物最初被批准用于罕见病：阵发性夜间血红蛋白尿，后来获批用于新的适应症：非典型溶血性尿毒症综合征。这两种用途都涉及到小规模市场，但是，很大程度上通过定价，eculizumab已经能够产生超过120亿美元的收入，比研发费用高出15倍。曾经某个时候，eculizumab是最昂贵的药物。Ponatinib和eculizumab的故事显示，尽管市场份额极小，但是可以创造出重磅炸弹。

Exelixis的历史。Exelixis最初开发cabozantinib用于甲状腺髓样癌，于2012年获得FDA批准。这种罕见的恶性肿瘤的市场份额有限，公司同时开发该药物用于其它适应症，包括前列腺癌。然而，大有希望的2期临床试验结果未能在临床3期上得到证实，该公司裁员70％。尽管有这些挫折，Exelixis仍然保留了对cabozantinib的九年市场独占期，并且扩大了适应症，肾癌已经获批。公司及时地保护了利润。

这三起个案共同说明了公司在药物批准之路上所选择的不同路径和遭遇的各式各样的挫折，但尽管面临挑战，所有这些都表现出较高的盈利能力。

作者也分析了他们的研究的优点和不足之处。

本文的分析有几个优点。 通过专注于将单个药物推向市场的公司，作者能够总结最相关的研发费用。如表中所示，所有这些公司都在推进几个药物。因此，本文的分析包括开发一组候选化合物而成功上市一个药物的成本，也就是说，考虑了开发失败的成本。

关于不足之处，作者总结了四点。尽管有这些局限，作者认为：我们的分析提供了关于这个主题的重要信息。最终，我们分析面临的最大限制是所有这类分析共同面对的：仍然缺乏研发数据透明度。开发药物的成本是可衡量的，可以通过公开获取制药公司的记录而完成精准的分析。我们赞成将所有利益相关方汇聚一起，共同分析这个问题，以便准备一个准确透明的估算来通报政策制定机构。

结论

之前对于药物开发成本的估算跨度很大，从3.2亿美元到27亿美元。本文分析了成功获得首个药物批准的制药公司的R&D成本，最新估算数字为6.48亿美元。短时间内，开发费用不但被收回，而且公司实现盈利，一些公司称其收入比研发支出高10倍以上，这在其它行业板块是很难看到的。关于癌症药物成本的未来工作可能通过生物制药行业的更多的，绝不是更少的，透明度来促进。

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参考资料及重要声明：

Research and Development Spending to Bring a Single Cancer Drug to Market and Revenues After Approval（作者：Vinay Prasad, MD, MPH; Sham Mailankody, MBBS，发表时间：2017年9月11日）

图片来源：原文、Google，等。

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